Вся жизнь зависит от способности клеток обмениваться веществами с окружающей средой. Питательные вещества, ионы и витамины должны усваиваться, в то время как отходы и особые метаболиты должны выводиться. Этот фундаментальный процесс основан на белках-переносчиках, встроенных в клеточные мембраны. Несмотря на их решающую роль, функция многих из сотен человеческих генов, кодирующих переносчики, остается загадкой, что замедляет прогресс в самых разных областях - от терапии рака до исследований метаболических и неврологических заболеваний.

Осознавая эту проблему, группа Superti-Furga в CeMM впервые призвала к активизации исследований в знаковой статье 2015 года в журнале Cell. Десять лет спустя CeMM и международный консорциум добились успеха: сосредоточив внимание на крупнейшем семействе транспортеров - переносчиках растворенных веществ (SLCS) - они более чем удвоили существующие знания и заложили основы для будущих прорывов в понимании этих важнейших белков и воздействии на них.

Мегапроект по мембранным транспортерам

В результате масштабных скоординированных усилий 120 исследователей из 13 учреждений в восьми странах объединились в консорциум RESOLUTE. После более чем пятилетней лабораторной работы была собрана большая часть экспериментальных данных. Затем команда CeMM, поддерживаемая несколькими ключевыми партнерами и финансируемая главным образом Австрийской академией наук, потратила еще один год на согласование, интеграцию и интерпретацию обширных наборов данных.

Результатом является преобразующее расширение известной биологии переносчиков SLC, интегрирующее междисциплинарные экспериментальные и вычислительные подходы. Их результаты проливают свет на сложную логистику перемещения химических веществ внутри клеток человека, предлагая новые мощные ресурсы научному и медицинскому сообществам по всему миру.

"Трудно найти в истории сравнительно обширный и сильный "толчок" к получению новых знаний и инструментов для отдельного целевого класса, который так активно занимается болезнями человека", - говорит Джулио Суперти-Ферга, научный директор CeMM и координатор консорциума RESOLUTE. "С помощью этих четырех исследований мы надеемся снизить барьер для исследований переносчиков и стимулировать всплеск биомедицинских открытий на долгие годы вперед".

Эти усилия не только позволили получить обширные научные знания, но и создали впечатляющий арсенал реагентов, наборов данных и аналитических инструментов - все это стало свободно доступно мировому научному сообществу через https://re-solute.eu .

"Самым важным результатом является то, что мы смогли снабдить функциональной информацией большинство, если не все, носителей растворенных веществ и создали обширный арсенал инструментов, которые теперь служат мировому исследовательскому сообществу. Это достижение, кульминацией которого стала база знаний RESOLUTE, представляет собой уникальный ресурс и настоящее сокровище сообщества", - говорит Ульрих Голдманн, ключевой исследователь, ответственный за интеграцию данных.

Джулио Суперти-Ферга добавляет: "Мы глубоко благодарны за поддержку Инновационной инициативы в области здравоохранения IHI (ранее - Инициатива по инновационным лекарственным средствам IMI), партнерства Европейской федерации фармацевтической промышленности и ассоциаций EFPIA и Европейского союза, EU, а также за вклад всех наших выдающихся партнеров - без которого этот проект никогда бы не воплотился в жизнь. За последние пару лет CeMM взяла на себя большую часть ответственности по проверке, аннотированию, сопровождению и дальнейшему развитию этой бесценной платформы. Забегая вперед, отметим, что у финансирующих организаций и заинтересованных сторон отрасли есть реальная возможность помочь обеспечить долгосрочную устойчивость и расширение этих усилий. Еще не поздно предложить и внести свой вклад в обеспечение того, чтобы это достояние сообщества продолжало расти и вдохновляло биомедицинские исследования по всему миру".

Руководитель проекта Табеа Видмер, которая вступила во владение после преждевременной и трагической смерти Дэниела Лакнера, подчеркивает дух сотрудничества в рамках инициативы: "Координация исследовательских усилий такой большой группы ученых была огромной задачей, особенно во время COVID. Нам пришлось разрабатывать всевозможные креативные стратегии, чтобы держать партнеров сосредоточенными и мотивированными, но это сработало чудесно. Успех в значительной степени зависит от эффективного объединения опыта в разных областях".

Ключевые моменты четырех знаковых исследований:

• Метаболическое картирование суперсемейства SLC: Сотни генов SLC систематически нокаутировались или сверхэкспрессировались в клеточных линиях человека, выявляя отчетливые метаболические признаки и признаки экспрессии генов и идентифицируя потенциальные субстраты для 71 ранее нехарактерного транспортера. SLC45A4 был идентифицирован как новый переносчик полиаминов, открывающий возможности для новых метаболических функций. Кластерный анализ выявил функциональные подгруппы SLC, включая те, которые участвуют в осмолит-балансе и гликозилировании - функции, ранее не связанные с конкретными SLC.
• Полный интерактом SLC: Исследователи составили карту межбелковых взаимодействий почти для 400 SLC, выявив тысячи новых связей и пролив свет на фундаментальные регуляторные механизмы. Конкретные примеры, такие как роль белков PDZ-домена в транспортировке или дегронов в стабильности, иллюстрируют, как SLC регулируются посттрансляционно.
• Первая карта генетических взаимодействий SLC: Проведя более 35 000 экспериментов с двойным нокаутом, команда выявила синтетические летальные взаимодействия и функциональную избыточность, что позволяет предположить новые терапевтические мишени, особенно среди митохондриальных SLC. SLC39A1, переносчик цинка, играет неожиданную роль в перестройке метаболизма и передаче антиапоптотических сигналов при раке.
• Интегративный функциональный ландшафт SLC: Объединив данные, сгенерированные RESOLUTE, с общедоступными наборами данных, исследователи создали богато аннотированную и свободно доступную базу данных, систематически отображающую биохимические и биологические свойства семейства переносчиков SLC. Эта работа может послужить основой для систематического извлечения и интеграции знаний из многомерных многомерных данных.

Открывая новые терапевтические возможности

Транспортеры SLC вовлечены в широкий спектр заболеваний, включая рак, неврологические расстройства, диабет и наследственные нарушения обмена веществ. Кроме того, эффективность многих лекарственных средств зависит от их способности проникать через клеточные мембраны с помощью специфических транспортеров.

Значительно расширяя знания о переносчиках и предоставляя необходимые инструменты, RESOLUTE прокладывает путь для ускоренных терапевтических инноваций и новых подходов к точной медицине.