Новый метод, описанный в статье в Наука 12 мая использует дизайнерские молекулы лигандов с катализаторами на основе атомов палладия для разрыва пар смежных связей C-H метиленового типа в относительно дешевых и распространенных карбоновых кислотах. Разрыв этих связей позволяет получать BCBS с беспрецедентной легкостью с помощью процесса, называемого формальным циклоприсоединением [2+2].

Исследователи продемонстрировали новый метод с относительно простым синтезом нескольких БЦБК, обнаруженных в традиционных лекарствах, а также в экспериментальных и одобренных лекарственных молекулах

"Наш новый метод требует только насыщенной алифатической цепи и арилгалогенидов в качестве партнеров по связыванию для формального циклоприсоединения, дающего четырехчленное кольцо", - говорит старший автор исследования Цзинь-Цюань Ю, доктор философии, заведующий кафедрой химии Bristol Myers Squibb и профессор Фрэнка и Берты Хапп на кафедре химии в Scripps. Исследование. "В отличие от этого, традиционный метод приготовления BCBS требует большего количества этапов и дает смесь продуктов, которые трудно разделить".

БЦБК имеют уникальную структуру сердцевины, состоящую из относительно жесткого, напряженного и реакционноспособного кольца из четырех атомов углерода, сплавленных с бензольным кольцом. Они присутствуют в некоторых природных лекарственных соединениях и в препарате от сердечной недостаточности ивабрадине. В целом, их склонность к биологической активности делает их потенциально очень полезными строительными блоками для лекарств. Они также являются ключевыми ингредиентами в светочувствительных полимерах, полимерных диэлектриках и других современных материалах.

Однако синтез БЦБК был сложной задачей. Ограничения различных опубликованных методов включают в себя невозможность контролировать порядок, в котором протекают отдельные реакции, так что продукты реакции включают не только желаемый продукт, но и нежелательные. Новый метод Ю впервые позволяет осуществлять такой контроль - свойство, называемое региоселективностью.

В прошлом году лаборатория Yu разработала метод катализируемой палладием β- и γ-метиленовой C-H функционализации свободных алифатических кислот для получения структурно разнообразных γ- и δ-лактонов, которые также высоко ценятся в качестве потенциальных фармацевтических строительных блоков. Вдохновленные этим методом и используя его в качестве отправной точки, они применили аналогичный подход для решения проблемы региоселективного синтеза BCB.

Для нового метода они использовали бидентатные амидно-пиридоновые лиганды, содержащие палладиевые катализаторы, для активации C-H связей двух соседних метиленовых звеньев в карбоновой кислоте.

"В присутствии дигалогетероарена две связи C-H и две арилгалогенные связи почти чудесным образом сшиваются вместе, образуя бициклический каркас BCB", - говорит Ю. "Региоселективность достигается за счет дифференциации между арилйодидными и бромидными участками".

Химики показали, что этот метод может быть использован с широким спектром циклических и ациклических алифатических кислот для получения разнообразных БЦБК и гетеро-БЦБК - мечта, ставшая реальностью для многих химиков-фармацевтов.

"Возможность прямого использования многочисленных и разнообразных по структуре ациклических и циклических кислот в качестве субстратов без предварительной функционализации существенно расширяет доступ химиков к разнообразным каркасам BCB, включая гетероциклические BCB, которые могут быть очень полезны в молекулах лекарств", - говорит Ю.