Но необходимо ли все это разнообразие? Может ли биология работать так же хорошо с меньшим количеством строительных блоков и более простыми полимерами?

Так считает Тин Сюй, специалист по полимерам из Калифорнийского университета в Беркли. Она разработала способ имитировать специфические функции натуральных белков, используя всего два, четыре или шесть различных строительных блоков - тех, что в настоящее время используются в пластмассах, - и обнаружила, что эти альтернативные полимеры работают так же хорошо, как настоящий белок, и их намного проще синтезировать, чем пытаться воспроизвести дизайн природы.

В качестве доказательства концепции она использовала свой метод проектирования, основанный на машинном обучении или искусственном интеллекте, для синтеза полимеров, имитирующих плазму крови. Искусственная биологическая жидкость сохраняла естественные белковые биомаркеры нетронутыми без охлаждения и даже делала натуральные белки более устойчивыми к высоким температурам - улучшение по сравнению с настоящей плазмой крови.

Заменители белка, или случайные гетерополимеры (RHP), могут изменить правила игры в биомедицинских приложениях, поскольку сегодня много усилий затрачивается на то, чтобы переделать натуральные белки так, чтобы они выполняли то, для чего они изначально не были предназначены, или на попытки воссоздать трехмерную структуру натуральных белков. Доставка лекарств из малых молекул, имитирующих естественные человеческие белки, является одной из актуальных областей исследований.

Вместо этого искусственный интеллект мог бы выбрать правильное количество, тип и расположение пластиковых строительных блоков - подобных тем, которые используются, например, в зубных пломбах, - чтобы имитировать желаемую функцию белка, и для его изготовления можно было бы использовать простую химию полимеров.

В случае плазмы крови, например, искусственные полимеры были разработаны для растворения и стабилизации природных белковых биомаркеров в крови. Сюй и ее команда также создали смесь синтетических полимеров для замены внутренностей клетки, так называемого цитозоля. В пробирке, заполненной искусственной биологической жидкостью, наномашины клетки, рибосомы, продолжали откачивать натуральные белки, как будто им было все равно, натуральная жидкость или искусственная.

"В принципе, все данные показывают, что мы можем использовать эту структуру проектирования, эту философию для создания полимеров до такой степени, что биологическая система не сможет распознать, является ли это полимером или белком", - сказал Сюй, профессор химии и материаловедения Калифорнийского университета в Беркли и инженерия. "Мы, по сути, обманываем биологию. Вся идея заключается в том, что если вы действительно разрабатываете его и вводите свои пластмассы как часть экосистемы, они должны вести себя как белок. Если другие белки такие: "Хорошо, ты часть нас", тогда все в порядке".

Концепция проектирования также открывает возможности для создания гибридных биологических систем, в которых пластиковые полимеры плавно взаимодействуют с природными белками для улучшения такой системы, как фотосинтез. И полимеры можно было бы заставить разлагаться естественным образом, что сделало бы систему пригодной для вторичной переработки и устойчивой.

"Вы начинаете думать о совершенно новом будущем пластика, вместо всего этого товарного хлама", - сказал Сюй, который также является научным сотрудником Национальной лаборатории Лоуренса в Беркли.

Она и ее коллеги опубликовали свои результаты в номере журнала от 8 марта Природа.

Удачное сочетание биологических и абиологических полимеров

Сюй рассматривает живую ткань как сложную смесь белков, которые эволюционировали, чтобы гибко работать вместе, при этом меньше внимания уделяется фактической аминокислотной последовательности каждого белка, чем функциональным субъединицам белка, местам, где эти белки взаимодействуют. Точно так же, как в механизме с замком и ключом, где не имеет большого значения, изготовлен ли ключ из алюминия или стали, фактический состав функциональных блоков менее важен, чем то, что они делают.

И поскольку эти природные белковые смеси эволюционировали случайным образом на протяжении миллионов лет, должно быть возможно создавать подобные смеси случайным образом, с другим алфавитом строительных блоков, если вы используете правильные принципы для их проектирования и выбора, избавляя ученых от необходимости воссоздавать точные белковые смеси в живой ткани.

"Природа не использует много методов восходящего, молекулярного, точного проектирования, как это делаем мы в лаборатории", - сказал Сюй. "Природе нужна гибкость, чтобы добиться того, что она есть. Природа не говорит: "Давайте изучим структуру этого вируса и создадим антиген, чтобы атаковать его". Он собирается экспрессировать библиотеку антигенов и оттуда выбрать тот, который работает".

По словам Сюя, эта случайность может быть использована для разработки синтетических полимеров, которые хорошо сочетаются с натуральными белками, создавая биосовместимые пластмассы легче, чем современные целевые технологии.

Работая с специалистом по прикладной статистике Хайян Хуанг, профессором Калифорнийского университета в Беркли, исследователи разработали методы глубокого обучения, позволяющие сопоставить свойства натурального белка со свойствами пластичного полимера, чтобы создать искусственный полимер, который функционирует аналогично, но не идентично натуральному белку. Например, при попытке создать жидкость, которая стабилизирует определенные природные белки, наиболее важными свойствами жидкости являются электрические заряды полимерных субъединиц и то, нравится ли этим субъединицам взаимодействовать с водой, то есть являются ли они гидрофильными или гидрофобными. Синтетические полимеры были разработаны таким образом, чтобы соответствовать этим свойствам, но не другим характеристикам натуральных белков, содержащихся в жидкости.

Хуан и аспирант Шуни Ли обучили технике глубокого обучения - гибриду классического искусственного интеллекта (ИИ), который Хуан называет модифицированным вариационным автоэнкодером (VAE) - на базе данных, содержащей около 60 000 природных белков. Эти белки были разбиты на сегменты из 50 аминокислот, и свойства сегментов были сравнены со свойствами искусственных полимеров, состоящих всего из четырех строительных блоков.

Благодаря результатам экспериментов аспиранта Чжиюань Жуаня в лаборатории Сюя, команда смогла химически синтезировать случайную группу полимеров, RHPs, которые имитировали природные белки с точки зрения заряда и гидрофобности.

"Мы смотрим на пространство последовательностей, которое уже спроектировала природа, мы анализируем его, мы приводим полимер в соответствие с тем, что уже создала природа, и они работают", - сказал Сюй. "От того, насколько хорошо вы соблюдаете последовательность белков, зависит производительность получаемого вами полимера. Извлечение информации из устоявшейся системы, такой как встречающиеся в природе белки, - это самый простой способ, позволяющий нам определить правильные критерии для создания биологически совместимых полимеров".

Коллеги из лаборатории Карлоса Бустаманте, профессора молекулярной и клеточной биологии, химии и физики Калифорнийского университета в Беркли, провели исследования с помощью одномолекулярного оптического пинцета и ясно показали, что RHP могут имитировать поведение белков.

Сюй, Хуан и их коллеги сейчас пытаются имитировать другие характеристики белка, чтобы воспроизвести в пластике многие другие функции природных аминокислотных полимеров.

"Прямо сейчас наша цель - просто стабилизировать белки и имитировать самые основные функции белка", - сказал Хуан. "Но с более усовершенствованным дизайном системы RHP, я думаю, для нас естественно изучить возможность улучшения других функций. Мы пытаемся изучить, какие композиции последовательностей могут быть информативными относительно возможных функций белка или поведения, которые может нести RHP".

Платформа проектирования открывает двери для гибридных систем из натуральных и синтетических полимеров, но также предлагает способы более легкого получения биосовместимых материалов, от искусственных слез или хрящей до покрытий, которые можно использовать для доставки лекарств.

"Если вы хотите разработать биоматериалы для взаимодействия с вашим телом, для тканевой инженерии или доставки лекарств, или вы хотите сделать покрытие для стента, вы должны быть совместимы с биологическими системами", - сказал Сюй. "Что говорит вам эта статья, так это то, что вот правила проектирования. Вот как вы должны взаимодействовать с биологическими жидкостями".

Ее конечная цель - полностью переосмыслить то, как в настоящее время разрабатываются биоматериалы, потому что современные методы, ориентированные в первую очередь на имитацию аминокислотных структур природных белков, не работают.

"Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами десятилетиями не одобряло ни одного нового материала для полимерных биоматериалов, и я думаю, причина в том, что многие синтетические полимеры на самом деле не работают - мы движемся в неправильном направлении", - сказала она. "Мы не позволяем биологии указывать нам, как должен быть сконструирован материал. Мы рассматриваем отдельные пути, отдельные факторы, а не рассматриваем это целостно. Биология действительно сложная, но она очень случайна. Вы действительно должны говорить на одном языке, когда имеете дело с материалами. Это то, чем я хочу поделиться с сообществом разработчиков материалов".

Другими соавторами статьи являются аспиранты Калифорнийского университета в Беркли Александра Григоропулос, Хаотиан Чен и Иван Джаяпурна; постдокторанты Калифорнийского университета в Беркли Хоссейн Амири и Тао Цзян; студентка бакалавриата Калифорнийского университета в Беркли Чжаойи Гу; и сотрудники Сюя в Массачусетском технологическом институте Альфредо Александер-Кац и Шейна Хилбург.

Работа финансировалась Министерством обороны США (W911NF-13-1-0232 , HDTRA1-19-1-0011 ), Национальный научный фонд (DMR- 2104443), Управление науки Министерства энергетики (DE-AC02-05-CH11231) и Альфред П. Слоан Инициатива фонда "Дело всей жизни".