Клетки кожи проходят нормальный цикл гомеостаза жизни и смерти. Клетки в нижнем базальном слое пролиферируют, растут и перемещаются в верхние слои кожи, подвергаясь клеточной дифференцировке и созреванию. В конце концов клетки кожи мигрируют в самый верхний слой кожи, где они образуют защитный барьер, отмирают и отшелушиваются.

Гомеостаз обычно поддерживается в коже. Его толщина и рост существенно не изменяются с течением времени, несмотря на накопление мутаций. Это отличается от других типов тканей, которые подвергаются усиленному росту и пролиферации из-за мутаций. Однако ученые не уверены, как клеточные мутации в коже эволюционируют и образуют субклоны или группы клеток, происходящих из одной родительской клетки, не влияя на нормальный гомеостаз кожи.

Исследователи из Моффитта разработали компьютерную имитационную модель, чтобы устранить эти неопределенности и улучшить свое понимание влияния гомеостаза кожи на генные мутации и эволюцию субклонов. Компьютерное моделирование может учитывать сложные биологические взаимосвязи между клетками, которые невозможно изучить в обычных лабораторных условиях. Исследователи построили свою модель, основанную на нормальной структуре кожи, включая постоянное количество клеток, основанное на самообновлении, постоянную высоту ткани и постоянное количество незрелых стволовых клеток. Они включили данные о мутациях пациентов с помощью GATTACA, инструмента, позволяющего вводить и отслеживать мутации, в свою модель, чтобы оценить, как мутации и воздействие ультрафиолета влияют на гомеостаз кожи и клональные популяции. Они также исследовали влияние двух генов, которые обычно мутируют при немеланомном раке кожи, NOTCH1 и TP53.

"Это исследование побудило к созданию нескольких новых инструментов, таких как GATTACA, который позволяет индуцировать и отслеживать мутации с разрешением пары оснований в любой агентной среде моделирования с использованием временной, пространственной и геномной позиционной информации", - сказал ведущий автор исследования Райан Шенк, доктор философии, программист по математической онкологии в Отделение интегрированной математической онкологии Моффитта. "Вместе с моим коллегой по лаборатории доктором Чандлером Гейтенби мы также разработали EvoFreq для визуализации эволюционной динамики, который сейчас используется во многих наших публикациях".

Исследователи продемонстрировали, что мутации как пассажира, так и водителя существуют в субклонах внутри кожи с одинаковым размером и частотой. Большинство мутаций, которые происходят в незрелых стволовых клетках, теряются или присутствуют в более мелких субклонах из-за случайной гибели и замены стволовых клеток, в то время как более крупные субклоны, вероятно, из-за персистенции и более старшего возраста. Большие субклоны NOTCH1 и TP53 наблюдаются редко, поскольку они разрушили бы гомеостаз кожи; однако те большие субклоны, которые действительно существуют, вероятно, возникли в раннем возрасте.

Исследователи использовали свою модель, чтобы определить, когда субклоны с мутациями NOTCH1 и TP53mutations имеют селективное преимущество в приспособленности по сравнению с соседними клетками без мутаций. Используя свою модель, они показали, что субклоны с мутациями NOTCH1 могут препятствовать делению соседних клеток на их позиции, в то время как субклоны с мутациями TP53 могут быть устойчивы к гибели клеток от воздействия ультрафиолета. Исследователи надеются, что их модель может быть использована для изучения других процессов, на которые влияет гомеостаз, которые не могут быть изучены с помощью типичных лабораторных подходов.

"Эта работа расширяет наше нынешнее понимание отбора и приспособленности, действующих в гомеостатической, нормальной ткани, где размер субклона в большей степени отражает персистенцию, а не выборочные зачистки, причем более крупные субклоны являются преимущественно старыми субклонами", - сказал Александр Андерсон, доктор философии, заведующий отделением интегрированной математической онкологии Моффитта. "Эта модель стремится предоставить средство для изучения механизмов повышенной приспособленности в нормальной, гомеостатической ткани и обеспечивает простую основу для будущих исследователей для моделирования их гипотетических механизмов в плоскоклеточной ткани".

Это исследование было поддержано грантами, полученными от Национального института рака (U54CA193489, U54CA217376, P01 CA196569, U01CA23238), Фонда Wellcome Trust (108861/7/15/7, 206314/Z/17/Z), Центра генетики человека Wellcome (203141/7/16/7) и Центра передового опыта эволюционной терапии Моффитта.