Ранее ученые использовали инфракрасный свет для запуска полимеризации, связывания основных звеньев, или мономеров, полимеров в организме живых животных. "Но проникновение инфракрасного излучения очень ограничено. Он проникает только под кожу", - говорит Вэй Гао, профессор медицинской инженерии в Калифорнийском технологическом институте и исследователь Heritage Medical Research Institute. "Наша новая технология проникает в глубокие слои тканей и позволяет печатать различные материалы для широкого спектра применений, сохраняя при этом превосходную биосовместимость".

Гао и его коллеги сообщают о своей новой технологии 3D-печати in vivo в журнале Science. Наряду с биоадгезивными гелями и полимерами для доставки лекарств и клеток, в статье также описывается использование технологии печати биоэлектрических гидрогелей, которые представляют собой полимеры со встроенными проводящими материалами для использования при внутреннем мониторинге физиологических показателей жизнедеятельности, таких как электрокардиограммы (ЭКГ). Ведущим автором исследования является Элхам Давуди, доцент кафедры машиностроения в Университете Юты, который завершил работу, будучи аспирантом в Калифорнийском технологическом институте.

Зарождение новой идеи

Желая найти способ осуществления глубокой печати тканей in vivo, Гао и его коллеги обратились к ультразвуку - платформе, которая широко используется в биомедицине для глубокого проникновения в ткани. Но им нужен был способ вызвать сшивание, или связывание мономеров, в определенном месте и только при желании.

Они придумали новый подход: сочетать ультразвук с липосомами, чувствительными к низкой температуре. Такие липосомы, сферические клеточноподобные пузырьки с защитными жировыми слоями, часто используются для доставки лекарств. В новой работе ученые загрузили липосомы сшивающим агентом и поместили их в полимерный раствор, содержащий мономеры полимера, который они хотели напечатать, контрастное вещество для визуализации, которое показало бы, когда произошло сшивание, и груз, который они надеялись доставить - например, терапевтический препарат. Могут быть включены дополнительные компоненты, такие как ячейки и проводящие материалы, такие как углеродные нанотрубки или серебро. Затем композитный биоинк был введен непосредственно в организм.

Повысьте температуру одним касанием, чтобы запустить печать

Частицы липосом чувствительны к низким температурам, что означает, что, используя сфокусированный ультразвук для повышения температуры небольшой целевой области примерно на 5 градусов Цельсия, ученые могут запустить высвобождение своей полезной нагрузки и начать печать полимеров.

"Повышения температуры на несколько градусов Цельсия достаточно для того, чтобы частица липосомы высвободила наши сшивающие агенты", - говорит Гао. "Там, где высвобождаются агенты, происходит локализованная полимеризация или печать".

Команда использует газовые пузырьки, полученные из бактерий, в качестве контрастного вещества для визуализации. Везикулы, заполненные воздухом капсулы белка, отчетливо видны на ультразвуковом изображении и чувствительны к химическим изменениям, которые происходят, когда жидкий раствор мономера сшивается, образуя гелевую сетку. Пузырьки фактически изменяют контраст, обнаруживаемый с помощью ультразвуковой визуализации, когда происходит трансформация, что позволяет ученым легко определить, когда и где именно произошло полимеризационное сшивание, что позволяет им настраивать узоры, напечатанные на живых животных.

Команда называет новую технологию платформой звуковой печати deep tissue in vivo (DISP).

Когда команда использовала платформу DISP для печати полимеров, содержащих доксорубицин, химиотерапевтический препарат, вблизи опухоли мочевого пузыря у мышей, они обнаружили значительно большую гибель опухолевых клеток в течение нескольких дней по сравнению с животными, которые получали препарат путем прямой инъекции лекарственных растворов.

"Мы уже показали на маленьком животном, что можем печатать гидрогели с лекарственным веществом для лечения опухолей", - говорит Гао. "Наш следующий этап - попытаться напечатать на более крупной модели животного, и, надеюсь, в ближайшем будущем мы сможем оценить это на людях".

Команда также считает, что машинное обучение может повысить способность платформы DISP точно определять местоположение и применять сфокусированный ультразвук. "В будущем, с помощью искусственного интеллекта, мы хотели бы иметь возможность автономно запускать высокоточную печать внутри движущегося органа, такого как бьющееся сердце", - говорит Гао.

Работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения, Американским онкологическим обществом, Медицинским исследовательским институтом Heritage и инициативой Challenge в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Флуоресцентная микроскопия была проведена в Лаборатории усовершенствованной световой микроскопии/спектроскопии и Центре передового опыта Leica при Калифорнийском институте наносистем в Калифорнийском университете Лос-Анджелеса.