При этих разрушительных заболеваниях белки неправильно сворачиваются и скапливаются вокруг клеток головного мозга, что в конечном счете приводит к гибели клеток. Инновационное средство эффективно улавливает белки до того, как они смогут объединиться в токсичные структуры, способные проникать в нейроны. Захваченные белки затем безвредно разлагаются в организме.

Стратегия "очистки" значительно повысила выживаемость выращенных в лабораторных условиях человеческих нейронов в условиях стресса, вызванного болезнетворными белками.

Исследование, получившее статус статьи ACS Editor's Choice, будет опубликовано 14 мая в журнале Американского химического общества.

"Наше исследование подчеркивает захватывающий потенциал наноматериалов молекулярной инженерии для устранения коренных причин нейродегенеративных заболеваний", - сказал Сэмюэл И. Ступп из Northwestern, старший автор исследования. "При многих из этих заболеваний белки теряют свою функциональную свернутую структуру и агрегируются, образуя разрушительные волокна, которые проникают в нейроны и являются высокотоксичными для них.

"Улавливая неправильно свернутые белки, наше лечение подавляет образование этих волокон на ранней стадии. Считается, что на ранней стадии короткие амилоидные волокна, которые проникают в нейроны, являются наиболее токсичными структурами. Мы думаем, что при дальнейшей работе это могло бы значительно задержать прогрессирование заболевания".

Пионер в области регенеративной медицины, Ступп является профессором материаловедения и инженерии, химии, медицины и биомедицинской инженерии в Северо-Западном университете, где он работает в инженерной школе Маккормика, Колледже искусств и наук Вайнберга и Медицинской школе Файнберга. Он также является директором-основателем Центра регенеративной наномедицины (CRN). Цзыцзюнь Гао, кандидат наук в лаборатории Ступпа, является первым автором статьи.

Группа Stupp возглавляла разработку и характеристику новых терапевтических материалов. Соавтор Заида Альварес - исследователь Института биоинженерии Каталонии (IBEC) в Испании, бывший постдокторант лаборатории Ступпа и нынешний приглашенный научный сотрудник CRN - руководила тестированием методов лечения на человеческих нейронах.

Раствор, покрытый сахарной пудрой

По данным Всемирной организации здравоохранения, до 50 миллионов человек во всем мире могут страдать нейродегенеративным расстройством. Большинство из этих заболеваний характеризуются накоплением неправильно свернутых белков в головном мозге, что приводит к прогрессирующей потере нейронов. В то время как существующие методы лечения приносят ограниченное облегчение, сохраняется острая потребность в новых методах лечения.

Чтобы решить эту проблему, исследователи обратились к классу пептидных амфифилов, впервые разработанных лабораторией Stupp, которые содержат модифицированные цепочки аминокислот. Пептидные амфифилы уже используются в хорошо известных фармацевтических препаратах, включая семаглутид или Оземпик. На самом деле, исследователи из Северо-Западного университета разработали аналогичную молекулу в 2012 году, которая увеличивала выработку инсулина.

"Преимущество препаратов на основе пептидов заключается в том, что они разлагаются на питательные вещества", - сказал Ступп. "Молекулы в этой новой терапевтической концепции распадаются на безвредные липиды, аминокислоты и сахара. Это означает, что существует меньше неблагоприятных побочных эффектов".

На протяжении многих лет исследовательская группа Stupp разработала множество материалов на основе пептидов для различных терапевтических целей. Чтобы разработать пептидный амфифил для лечения нейродегенеративных заболеваний, его команда добавила дополнительный ингредиент: натуральный сахар под названием трегалоза.

"Трегалоза естественным образом содержится в растениях, грибах и насекомых", - сказал Гао. "Это защищает их от перепадов температур, особенно от обезвоживания и замерзания. Другие исследователи обнаружили, что трегалоза может защищать многие биологические макромолекулы, включая белки. Итак, мы хотели посмотреть, сможем ли мы использовать его для стабилизации неправильно свернутых белков".

Нестабильность - это ключ к успеху

При добавлении в воду пептидные амфифилы самоорганизуются в нановолокна, покрытые трегалозой. Удивительно, но трегалоза дестабилизировала нановолокна. Хотя это кажется нелогичным, такое снижение стабильности оказало благотворное влияние.

Сами по себе нановолокна прочны и хорошо упорядочены - и устойчивы к перестройке своей структуры. Это затрудняет интеграцию в волокна других молекул, таких как неправильно свернутые белки. Менее стабильные волокна, с другой стороны, стали более динамичными - и с большей вероятностью обнаруживали токсичные белки и взаимодействовали с ними.

"Нестабильные скопления молекул очень реактивны", - сказал Ступп. "Они хотят взаимодействовать с другими молекулами и связываться с ними. Если бы нановолокна были стабильными, они бы с радостью игнорировали все, что их окружает".

В поисках стабильности нановолокна связались с бета-амилоидными белками, ключевыми виновниками болезни Альцгеймера. Но нановолокна не просто препятствовали слипанию бета-амилоидных белков. Нановолокна полностью включали белки в свои собственные волокнистые структуры, надолго удерживая их в стабильных нитях.

"Тогда это больше не пептидное амфифильное волокно", - сказал Ступп. "Но новая гибридная структура, включающая как пептидный амфифил, так и бета-амилоидный белок. Это означает, что вредные бета-белки амилоида, которые могли бы образовать амилоидные волокна, оказались в ловушке. Они больше не могут проникать в нейроны и убивать их. Это как команда по уборке неправильно свернутых белков.

"Это новый механизм для борьбы с прогрессированием нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, на более ранней стадии. Современные методы лечения основаны на выработке антител к хорошо сформированным амилоидным волокнам."

Улучшение выживаемости нейронов

Чтобы оценить терапевтический потенциал нового подхода, ученые провели лабораторные тесты с использованием человеческих нейронов, полученных из стволовых клеток. Результаты показали, что нановолокна, покрытые трегалозой, значительно улучшили выживаемость как двигательных, так и кортикальных нейронов при воздействии токсичного бета-белка амилоида.

Ступп говорит, что новый подход, заключающийся в использовании нестабильных нановолокон для улавливания белков, открывает многообещающий путь для разработки новых и эффективных методов лечения болезни Альцгеймера, БАС и других нейродегенеративных состояний. Подобно тому, как лечение рака сочетает в себе несколько методов лечения - например, химиотерапию и хирургическое вмешательство или гормональную терапию и облучение, - Ступп сказал, что нанотерапия может быть наиболее эффективной в сочетании с другими методами лечения.

"Наша терапия может работать лучше всего, когда нацелена на заболевания на более ранней стадии - до того, как агрегированные белки попадут в клетки", - сказал Ступп. "Но диагностировать эти заболевания на ранних стадиях непросто. Таким образом, это можно было бы сочетать с терапией, направленной на более поздние стадии симптомов заболевания. Тогда это может быть двойной удар."

Исследование было поддержано Центром регенеративной наномедицины, Институтом химии жизненных процессов, Министерством науки Испании, Национальным институтом по проблемам старения Национальных институтов здравоохранения и Организацией Европейского союза NextGenerationEU.