Большая часть биологии сводится к биофизическому процессу связывания: созданию прочной связи между одной или несколькими группами атомов, известными как лиганды, с соответствующей молекулой рецептора на поверхности. Событие связывания - это первый фундаментальный процесс, который позволяет вирусу заразить хозяина, или химиотерапия для борьбы с раком. Но связывающие взаимодействия - по крайней мере, в нашем понимании - имеют "проблему златовласки": слишком мало лигандов на одной молекуле не позволяет ей стабильно связываться с правильной мишенью, в то время как слишком много может привести к нежелательным побочным эффектам.

"Когда связывание инициируется пороговой плотностью рецепторов-мишеней, мы называем это "суперселективным" связыванием, которое является ключом к предотвращению случайных взаимодействий, которые могут нарушить биологическую функцию", - объясняет Маартье Бастингс, руководитель лаборатории программируемых биоматериалов (PBL) в Инженерной школе. "Поскольку природа обычно не слишком усложняет вещи, мы хотели знать минимальное количество взаимодействий связывания, которые все еще позволяли бы осуществлять сверхселективное связывание. Нам также было интересно узнать, влияет ли схема расположения молекул лиганда на селективность. Как оказалось, так оно и есть!"

Бастингс и четверо ее аспирантов недавно опубликовали исследование в Журнал Американского химического общества это определяет оптимальное количество лигандов для суперселективного связывания: шесть. Но они также обнаружили, к своему восторгу, что расположение этих лигандов - например, в виде линии, круга или треугольника - также значительно влияло на эффективность связывания. Они назвали это явление "многовалентным распознаванием образов" или MPR.

"MPR открывает совершенно новый набор гипотез о том, как может работать молекулярная коммуникация в биологических и иммунологических процессах. Например, вирус SARS-CoV-2 имеет структуру спайковых белков, которые он использует для связывания с клеточными поверхностями, и эти структуры могут быть действительно критичными, когда дело доходит до селективности ".

От коронавирусов до рака

Поскольку ее структура двойной спирали настолько точна и хорошо изучена, ДНК является идеальной модельной молекулой для исследований PBL. Для этого исследования команда разработала жесткий диск, полностью изготовленный из ДНК, где можно было точно контролировать положение и количество всех молекул лиганда. После разработки серии архитектур лиганд-рецептор, чтобы исследовать, как плотность, геометрия и наноразмежевание влияют на суперселективность связывания, команда поняла, что жесткость является ключевым фактором. "Чем гибче, тем менее точен", - резюмирует Бастингс.

"Наша цель состояла в том, чтобы сформулировать принципы дизайна как можно более минималистичным образом, чтобы каждая молекула лиганда участвовала в связывающем взаимодействии. То, что у нас теперь есть, - это действительно хороший набор инструментов для дальнейшего использования сверхселективных взаимодействий связывания в биологических системах ".

Применение такого "набора инструментов" имеет далеко идущие последствия, но Бастингс видит сразу три полезных применения. "Нравится вам это или нет, - говорит она, - вирус SARS-CoV-2 в настоящее время является первой мыслью, когда речь заходит о вирусологических приложениях. С учетом результатов нашего исследования можно было бы представить разработку суперселективной частицы с лигандными структурами, предназначенными для связывания с вирусом, чтобы предотвратить инфекцию, или для блокирования участка клетки, чтобы вирус не мог ее заразить ".

Диагностика и терапия, такие как химиотерапия, также могли бы выиграть от сверхселективности, которая могла бы обеспечить более надежное связывание с раковыми клетками, для которых определенные молекулы рецепторов, как известно, имеют более высокую плотность. В этом случае здоровые клетки остались бы незамеченными, что значительно уменьшило бы побочные эффекты.

Наконец, такая инженерия селективности могла бы дать ключ к пониманию сложных взаимодействий внутри иммунной системы. "Поскольку теперь мы можем точно воспроизводить паттерны того, что происходит в местах связывания, мы можем, в некотором смысле, потенциально "общаться" с иммунной системой", - говорит Бастингс.