Новый подход к иммунотерапии заставляет замолчать ген, который, как обнаружили исследователи, был вовлечен в иммуносупрессию. В сочетании с существующим химиотерапевтическим препаратом и упакованным в крошечные наночастицы, терапия уменьшала опухоли на мышиных моделях рака толстой кишки и поджелудочной железы.

"В нашем исследовании есть два инновационных аспекта: открытие новой терапевтической мишени и нового наноносителя, который очень эффективен при селективной доставке иммунотерапевтических и химиотерапевтических препаратов", - сказал старший автор Сонг Ли, доктор медицины, доктор философии, профессор фармацевтических наук в Школе фармации Питта и UPMC Hillman. Исследователь онкологического центра. "Я в восторге от этого исследования, потому что оно в высшей степени трансляционно. Мы пока не знаем, работает ли наш подход у пациентов, но наши результаты свидетельствуют о том, что здесь есть большой потенциал".

Химиотерапия является основой лечения рака, но остаточные раковые клетки могут сохраняться и вызывать рецидив опухоли. Этот процесс включает липид, называемый фосфатидилсерин (PS), который обычно находится внутри внутреннего слоя мембраны опухолевых клеток, но мигрирует на поверхность клетки в ответ на химиотерапевтические препараты. На первый взгляд, PS действует как иммунодепрессант, защищая оставшиеся раковые клетки от иммунной системы.

Исследователи Питта обнаружили, что лечение химиотерапевтическими препаратами фторурацилом и оксоплатином (FuOXP)

привело к повышению уровня Xkr8, белка, который контролирует распределение PS на клеточной мембране. Это открытие позволило предположить, что блокирование Xkr8 предотвратит вывод раковых клеток PS на клеточную поверхность, позволяя иммунным клеткам уничтожать раковые клетки, которые задержались после химиотерапии.

В независимом исследовании, которое было недавно опубликовано в Отчеты о ячейках Йи-Нань Гун, доктор философии, доцент кафедры иммунологии в Питте, также определил Xkr8 как новую терапевтическую мишень для усиления противоопухолевого иммунного ответа.

Ли и его команда разработали фрагменты генетического кода, называемые короткой интерференционной РНК (siRNA), которая блокирует выработку специфических белков - в данном случае Xkr8. После упаковки siRNA и FuOXP вместе в наночастицы двойного действия следующим шагом было нацеливание их на опухоли.

Наночастицы, как правило, слишком велики, чтобы пересечь неповрежденные кровеносные сосуды в здоровой ткани, но они могут достигать раковых клеток, потому что опухоли иногда имеют плохо развитые сосуды с отверстиями, которые позволяют им проходить. Но этот подход к нацеливанию на опухоль ограничен, поскольку многие опухоли человека не имеют достаточно больших отверстий для прохождения наночастиц.

"Подобно парому, перевозящему людей с одного берега реки на другой, мы хотели разработать механизм, который позволяет наночастицам пересекать неповрежденные кровеносные сосуды, не полагаясь на отверстия", - сказал Ли.

Чтобы разработать такой паром, исследователи украсили поверхность наночастиц сульфатом хондроитина и ПЭГ. Эти соединения помогают наночастицам нацеливаться на опухоли и избегать здоровых тканей, связываясь с клеточными рецепторами, общими как для опухолевых кровеносных сосудов, так и для опухолевых клеток, и продлевая время их пребывания в кровотоке.

При введении мышам около 10% наночастиц попадали в их опухоль - значительное улучшение по сравнению с большинством других платформ-наноносителей. Предыдущий анализ опубликованных исследований показал, что в среднем только 0,7% доз наночастиц достигают своей цели.

Наночастицы двойного действия значительно уменьшали миграцию иммуносупрессивного PS на поверхность клетки по сравнению с наночастицами, содержащими только химиопрепарат FuOXP.

Затем исследователи протестировали свою платформу на мышиных моделях рака толстой кишки и поджелудочной железы. Животные, получавшие наночастицы, содержащие как FuOXP, так и siRNA, имели лучшее микроокружение опухоли с большим количеством Т-клеток, борющихся с раком, и меньшим количеством иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток, чем животные, получавшие плацебо или дозы FuOXP.

В результате у мышей, получавших наночастицы siRNA-FuOXP, наблюдалось резкое уменьшение размера опухоли по сравнению с животными, получавшими только одну терапию.

По словам Ли, исследование также указало на потенциал сочетания наночастиц FuOXP-siRNA с другим типом иммунотерапии, называемым ингибиторами контрольных точек. Иммунные контрольные точки, такие как PD-1, действуют как тормоза для иммунной системы, но ингибиторы контрольных точек работают, чтобы ослабить тормоза и помочь иммунным клеткам бороться с раком.

Исследователи обнаружили, что наночастицы FuOXP с siRNA или без нее повышают экспрессию PD-1. Но когда они добавили препарат-ингибитор PD-1, комбинированная терапия привела к резкому улучшению роста опухоли и выживаемости у мышей.

Нацелившись на внедрение своей новой терапии в клинику, команда теперь стремится подтвердить свои выводы дополнительными экспериментами и дополнительно оценить потенциальные побочные эффекты.

Другими исследователями, которые внесли свой вклад в это исследование, были Юан Чен, М.С., Исянь Хуан, доктор философии, Циньчжэ Ли, м.С., Чжаньи Ло, Б.С., Цзыцянь Чжан, М.С., Хаочже Хуан, М.С., Цзинцзин Сун, доктор философии, Линсинтянь Чжан, Б.С., Рунзи Сун, доктор философии.Д., Дэниел Дж. Бейн, доктор философии, Джеймс Ф. Конвей, доктор философии, и Бинфенг Лу, доктор философии, все из Питта или UPMC.

Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения (R01CA219399, R01CA223788 и R01CA219716).