Чтобы манипулировать и понимать эту базовую особенность нейронной биологии, лаборатория Брайана Л. Рота, доктора медицины, доктора философии, заслуженного профессора фармакологии Майкла Хукера в Медицинской школе UNC, создала хемогенетическую технологию под названием DREADD - дизайнерские рецепторы, активируемые исключительно дизайнерскими лекарствами - в середине 2000-х годов. Несмотря на то, что эта технология повсеместно используется в нейробиологии, почему она была настолько эффективной, было неизвестно.

Теперь, как сообщается в журнале Природа Лаборатория Roth, возглавляемая докторантом Шичен Чжаном, доктором философии, использовала криогенную электронную микроскопию для определения детальных структур с высоким разрешением четырех дредов, связанных с тремя лекарственными, но инертными соединениями.

Эта работа, ставшая возможной благодаря базовой установке UNC CryoEM, раскрывает ключевые детали DREADDs, которые должны ускорить открытие хемогенетических инструментов следующего поколения, основанных на структуре.

"Хотя дреды широко используются, точная молекулярная основа того, почему они так полезны, до сих пор оставалась неясной", - сказал Чжан. "Мы думаем, что эти структуры помогут ученым по всему миру, в том числе здесь, в Университете Чапел-Хилл, исследовать разработку более эффективных и безопасных методов лечения целого ряда психоневрологических заболеваний".

Чтобы изучить, как функционируют клетки мозга, ученым необходимо нацелиться на конкретные нейронные цепи - сеть взаимосвязанных клеток, которые постоянно посылают и получают электрические и химические сигналы через рецепторы, такие как рецепторы, связанные с G-белком, которые являются предполагаемыми мишенями многих терапевтических средств. Это, однако, непростая задача, и это главная причина, по которой многие лекарства воздействуют на несколько видов рецепторов или активируют определенные рецепторы непреднамеренными способами. Результатом может быть благоприятный терапевтический эффект, но также и побочные эффекты.

Один из способов лучше разобраться в биологии нейронов - это использовать хемогенетические технологии. Именно тогда ученые разрабатывают рецепторные белки, которые реагируют только к фармакологически инертному лекарственному соединению, называемому лигандом, которое не вызовет биохимической реакции в организме. Затем, экспериментально, ученые поместили этот разработанный рецептор в определенный тип нейрона. Когда нейроны начинают экспрессировать рецептор, ученые добавляют лиганд для активации или ингибирования нейронов.

Вот как ученые могут изучать, какие рецепторы что делают и как они это делают. Когда лаборатория Рота создала дреды 15 лет назад, ученые быстро переняли полезную технологию. Это связано с тем, что исследователи экспрессировали бы DREADDs в определенных клетках мозга, а затем вводили бы лекарственное соединение, чтобы либо активировать, либо ингибировать клетки живых животных. С 2007 года большое количество ученых во всем мире используют DREADDs для идентификации клеток мозга, которые регулируют восприятие, эмоции, когнитивные способности, память, сон и почти все другие известные биологические функции, опосредованные клетками мозга.

"Тем не менее, мы никогда до конца не понимали, почему лекарственные соединения так специфически связываются с этими разработанными нами рецепторами", - сказал Рот. "В значительной степени это связано с тем, что мы сконструировали рецепторы до того, как выяснили их структуру".

Для этого Природа в ходе исследования лаборатория Roth использовала криогенную микроскопию для определения подробной химической структуры комплекса DREADDs hM3Dq-miniGq (который активирует нейроны) и комплекса hM4Di-miniGo (который ингибирует нейроны), связанного с лекарственным соединением дезхлороклозапин; комплекс DREADD hM3Dq-miniGq, связанный с клозапином-N-оксид; и комплекс DREADD hM3R-miniGq, связанный с iperoxo.

"Это исследование дает ценное и очень подробное молекулярное представление о механизмах, ответственных за особую полезность дредов", - сказал Рот. "В совокупности эти результаты проясняют, как эти рецепторы, которые были созданы в результате направленной эволюции, достигают своей селективности и эффективности".

Чжан добавил: "Мы уверены, что эта работа изменит как базовую, так и трансляционную нейробиологию".

Другими авторами являются Райан Гамппер, Си-пин Хуан, Юнфэн Лю, Брайан Крумм и Кан Цао, все из медицинской школы UNC, и Джонатан Фэй из медицинской школы Университета Мэриленда.