Исследователи описали свой новый метод в статье, которая появилась 31 мая 2023 года в Природа В методе используется молекула-конструктор, называемая лигандом, которая помогает катализатору из атомов палладия достичь с одной стороны кольца атомов углерода, чтобы разорвать углерод-водородную связь с другой стороны, позволяя новому набору молекул соединиться в этом месте. Этот подвиг построения молекул ранее был невозможен для так называемых "насыщенных" колец атомов углерода, которые являются общими чертами молекул лекарств.

"Ранее, чтобы достичь того же результата, нужно было бы использовать подход de novo - то, что мы называем реакцией циклизации, - включающий формирование новой кольцевой структуры из ациклической цепи. Используя этот новый метод, мы можем напрямую модифицировать существующее кольцо, чтобы избежать процесса циклизации, который часто может оказаться неэффективным. сложная задача", - говорит старший автор исследования Цзинь-Цюань Ю, доктор философии, заведующий кафедрой химии Бристольского университета Майерс Сквибб и профессор Фрэнка и Берты Хапп на кафедре химии Scripps Research. "В дополнение к экономии шагов, эта беспрецедентная синтетическая стратегия может создать новое химическое пространство для открытия лекарств, поскольку в кольцо включены структурно отличающиеся субстраты".

Ю и его лаборатория уже известны своими инновациями в области функционализации C-H, которая является мощным способом построения сложных органических молекул для получения новых фармацевтических препаратов и других ценных коммерческих соединений. При таком подходе химики используют лиганды и катализаторы для отделения атома водорода (Н) от атома углерода (С) в желаемом положении органической молекулы. Это разъединение позволяет новому кластеру молекул, известному как функциональная группа, соединиться там, где раньше находился атом водорода.

Большинство молекул, которые используются для создания новых лекарств, включают кольца атомов углерода, также называемые карбоциклами. Отчасти благодаря группе Ю, функционализация атомов углерода C-H в этих кольцах во многих случаях стала относительно простой. Однако этот подход часто неприменим в случаях, когда существующая функциональная группа, необходимая для закрепления лиганда и катализатора, находится непосредственно напротив кольца от желаемого сайта функционализации C-H.

"Мы называем этот сценарий "пересечением реки", и он был чрезвычайно сложным, потому что палладиевый катализатор должен образовывать натянутый "мост", соединяющий существующую функциональную группу и желаемый углеродный участок на другой стороне кольца", - говорит Ю.

Наиболее сложными случаями являются те, в которых структуры углеродного кольца "насыщены", что означает, что их атомы углерода соединены только одиночными углерод-углеродными связями. Насыщенные углеродные кольца широко распространены в фармацевтической химии, но являются более трудными мишенями для функционализации C-H, отчасти потому, что связи C-H обладают меньшим сродством к металлическим катализаторам по сравнению с двойными связями C-C ненасыщенных углеродных колец. Лаборатория Yu добилась функционализации C-H в ненасыщенных кольцах, но до сих пор не было способа сделать это в насыщенном кольце.

В ходе исследования Ю и его команда, включая соавторов Говея Кана, доктора философии, Дэниела Страссфельда, доктора философии и Тао Шенга, доктора философии, всех постдокторских научных сотрудников лаборатории Ю, смогли - после нескольких месяцев проб и ошибок - разработать хинуклидин-пиридоновые и сульфаниламид-пиридоновые лиганды, позволяющие функционализация поперечных колец с помощью насыщенных углеродных колец. Они показали, что этот подход может работать для колец, содержащих от четырех до восьми атомов углерода, в составе самых разнообразных молекул.

Исследователи продемонстрировали новую технику, легко функционализируя молекулы, которые используются для разработки будущих лекарств, включая соединения, называемые ингибиторами гистондеацетилазы, которые исследуются в качестве потенциальных методов лечения рака.

"Мы ожидаем, что этот новый инструмент значительно упростит синтез большого класса карбоциклических молекул, используемых в фармацевтической химии, расширяя химическое пространство для открытия новых и более совершенных лекарств". - говорит Юй.

Исследование было поддержано грантами Национального института общих медицинских наук (2R01GM084019 и F32GM143921).