Исследователи Массачусетского технологического института теперь придумали возможный способ обойти это препятствие. В новом исследовании они показали, что когда иммуностимулирующие пролекарства - неактивные препараты, которые требуют активации в организме, - настраиваются на оптимальное время активации, препараты провоцируют иммунную систему атаковать опухоли без побочных эффектов, которые возникают при введении активной формы препарата.

Исследователи разработали пролекарства со структурами, похожими на бутылочную щетку, на основе класса соединений, называемых имидазохинолинами (IMDs). Мыши, получавшие эти пролекарства bottlebrush, разработанные с оптимизированной кинетикой активации, показали значительное снижение роста опухоли без каких-либо побочных эффектов. Исследователи надеются, что этот подход может быть использован для усиления реакций иммунной системы у больных раком, особенно в сочетании с другими препаратами иммунотерапии или противораковыми вакцинами.

"Наша библиотека пролекарств bottlebrush позволила нам продемонстрировать иммунологический эффект контроля кинетики иммунотерапии, что позволило нам усилить иммунные реакции при минимизации побочных эффектов", - говорит Сачин Бхагчандани, аспирант Массачусетского технологического института, который является ведущим автором исследования. "Такого рода подход открывает возможности для ученых, которые хотят отделить токсичность от некоторых перспективных средств иммунотерапии".

Джереми Джонсон, профессор химии Массачусетского технологического института, и Даррелл Ирвин, профессор Андервуд-Прескотт, занимающий должности на факультетах биологической инженерии Массачусетского технологического института и материаловедения и инженерии, являются старшими авторами статьи, которая появилась сегодня в Научные достижения Ирвин также является заместителем директора Института интегративных исследований рака имени Коха Массачусетского технологического института и членом Института Рагона при MGH, Массачусетском технологическом институте и Гарварде.

Специально подобранные пролекарства

Органические молекулы, известные как IMDs, связываются с клеточными рецепторами, называемыми Toll-подобными рецепторами, которые находятся на макрофагах и других клетках врожденной иммунной системы. При активации эти клетки начинают вырабатывать цитокины и другие воспалительные молекулы.

В 1997 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило препараты IMD для местного применения для лечения некоторых видов рака кожи. С тех пор многие другие препараты IMD были протестированы в клинических испытаниях для лечения различных видов рака, но ни один из них не был одобрен, отчасти потому, что препараты вызывали слишком сильное системное воспаление.

Команда Массачусетского технологического института решила исследовать, могут ли пролекарства IMDs, которые инактивируются до тех пор, пока не будут "включены" в микроокружении опухоли, уменьшить эти побочные эффекты. В последние годы лаборатория Джонсона разработала новый тип платформы для получения пролекарств в форме щетки для бутылок. Эти наноразмерные цилиндрические структуры состоят из цепочек, которые отходят от центрального остова, придавая молекуле структуру, напоминающую бутылочную щетку. Инактивированные лекарственные средства связываются вдоль остова бутылочной щетки с помощью расщепляемых линкеров, которые определяют скорость высвобождения активного IMD.

Исследователи создали и сравнили шесть пролекарств bottlebrush, которые отличались только скоростью высвобождения, чтобы исследовать, как кинетика активации пролекарств влияет на противоопухолевый ответ. Используя эти пролекарства bottlebrush, исследователи надеялись, что они смогут доставлять активные IMDS в опухоли, избегая при этом попадания в кровоток.

"Наша способность синтезировать шесть пролекарств bottlebrush идентичных размеров и форм уникальным образом позволяет нам выделять и изучать кинетику высвобождения в качестве ключевой переменной. Интересно, что мы обнаружили, что возможно идентифицировать структуры пролекарств, которые ограничивают воздействие IMD на весь организм, тем самым избегая токсичности, и которые активируются в опухолях, обеспечивая противоопухолевую эффективность", - говорит Джонсон.

В предварительных исследованиях на клетках и мышах исследователи обнаружили, что наиболее быстро активирующиеся пролекарства действительно вызывали побочные эффекты, связанные с иммунитетом, включая потерю веса и повышение уровня цитокинов. Однако версии со средним и медленным выпуском не давали таких эффектов.

Затем исследователи протестировали пролекарства IMD bottlebrush на двух разных моделях рака толстой кишки у мышей. Поскольку пролекарства настолько малы (приблизительно 10 нанометров), они способны эффективно накапливаться в опухолях. Оказавшись там, они поглощаются врожденными иммунными клетками, где расщепляются их линкеры. Возникающее в результате высвобождение активных IMDs заставляет иммунные клетки выделять цитокины и другие молекулы, которые создают провоспалительную среду. Эта серия событий активирует близлежащие Т-клетки для атаки на опухоль.

В обеих моделях у мышей, получавших пролекарства bottlebrush, наблюдалось значительное замедление роста опухоли. Когда лечение сочеталось с ингибитором блокады контрольных точек - другим классом препаратов для иммунотерапии, - опухоли были полностью устранены примерно у 20 процентов мышей.

В то время как у мышей, получавших IMD, используемый в этом исследовании, известный как resiquimod, наблюдалась потеря веса, повышенный уровень цитокинов и снижение количества лейкоцитов, как и ожидалось, у мышей, получавших пролекарства resiquimod bottlebrush, не наблюдалось ни одного из этих эффектов.

"Наши молекулы смогли безопасно уменьшить эти эффекты, контролируя, сколько активного препарата выделяется в кровь", - говорит Бхагчандани. "Если вы сведете к минимуму высвобождение активного соединения там, то сможете получить противоопухолевый эффект в очаге опухоли без системных побочных эффектов".

Усиленный ответ

Полученные данные свидетельствуют о том, что наиболее перспективным применением пролекарств IMD bottlebrush может быть их применение вместе с другим препаратом, стимулирующим иммунный ответ. Другой возможностью является использование пролекарств IMD bottlebrush в качестве адъювантов для усиления реакции иммунной системы на противораковые вакцины.

"Способность стратегии создания пролекарства bottlebrush изменять как место накопления препарата в организме, так и время его активности очень привлекательна для безопасной активации иммунных реакций против рака или других заболеваний", - говорит Ирвин.